آیتالله خامنهای و میرحسین موسوی هر دو علاوه بر عضویت شورای انقلاب، از پایهگذاران حزب جمهوری اسلامی بودهاند و همچنین آیتالله خامنهای صاحب امتیاز روزنامه جمهوری اسلامی ـ ارگان این حزب ـ و مهندس موسوی، مدیرمسئول و سردبیر آن بودهاند.
با وجود آن که به دلیل اختیارات درهم تنیده رئیسجمهور و نخستوزیر در دهه اول انقلاب برخی اختلافات ناگزیر بین رهبر انقلاب (رییس جمهور وقت) و موسوی رخ داد و منجر به اصلاح قانون اساسی شد، اما مهندس موسوی تأکید کرده که هماهنگی با رهبری، یکی از ملزومات اولین مقام اجرایی کشور است.
مهندس موسوی پس از پایان نخستوزیری خود و آغاز رهبری آیتالله خامنهای، به عنوان مشاور رهبر انقلاب و نیز عضو منصوب ایشان درمجمع تشخیص مصلحت نظام مشورتهای خود را به رهبر انقلاب ارائه میداده است.
همچنین، مهندس موسوی از کسانی بود که بدون داشتن مسئولیت اجرایی از سوی رهبر انقلاب به جلسات هماندیشی سران نظام که برای مشورت درباره مسئله هستهای تشکیل شد، دعوت گردید و در آن جلسات نیز موضع وی برخلاف مواضع برخی مسئولان وقت، به موضع حضرت آیتالله خامنهای مبنی بر مقاومت بر فناوری اتمی نزدیک بود.